基因啟動子去甲基化與蛋白質O-GlcNAcylation協同調控脂肪酸合成酶，促進MASLD相關之肝脂肪變性與發炎反應
肝細胞脂質代謝失調與代謝功能障礙相關脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)的發生與進展密切相關。脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)為調控肝臟脂質生成的關鍵酵素之一，其在MASLD患者中表現量顯著上升，顯示FAS可能參與疾病進程，並具有作為潛在治療標的之研究價值。然而，FAS在MASLD發展過程中的表現調控機制及其轉譯後修飾(post-translational modification)，以及其是否進一步參與肝脂肪變性與肝臟發炎反應之調控，仍未被充分釐清。本研究發現，ten-eleven translocation 2 (TET2)、thymine DNA glycosylase (TDG)、FAS及麩醯胺酸合成酶 (glutamine synthetase, GS)在脂質混合物或高脂飲食誘導之體外(in vitro)與體內(in vivo)肝脂肪變性模型中，其表現量皆顯著上升。脂質混合物可經由TDG介導的基因啟動子去甲基化(promoter demethylation)，提升FAS與GS的表現，並伴隨肝細胞中油滴累積與發炎反應的增加。此外，脂質混合物誘導之GS表現上升可促使FAS發生O-連結乙醯葡萄糖胺化(O-linked N-acetylglucosaminylation, O-GlcNAcylation)，進而增加FAS在肝細胞中的蛋白穩定性，並促進油滴生成與發炎反應。綜合以上結果顯示，TDG介導的基因啟動子去甲基化與GS調控的O-GlcNAcylation協同調節FAS的表現與蛋白穩定性，進而促進MASLD相關之肝脂肪變性與發炎反應，顯示此調控路徑為MASLD發展過程中的重要分子機制之一，並具有作為潛在治療介入標的之潛力。
Zou-Han Lin, Pin-I Chou (co-first author), Jia-Wei Chang, Zong-Chen Lin, Yuan-Ting Sun, Ming-Hui Chang, Shih-En Huang, Yu-Min Yeh, Chien-Chin Chen, and I-Chen Peng*. (2025 Dec) Promoter demethylation and protein O-GlcNAcylation-mediated enhancement of fatty acid synthase contributes to hepatic steatosis and inflammation in MASLD. The Journal of Nutritional Biochemistry. 2025 Dec 6:110227. Online ahead of print. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2025.110227